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《浙江工业大学》 2019年
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可溶性微针经皮递送生物大分子药物的研究

严琴英  
【摘要】:生物大分子药物具有高特异性和强药效,然而其分子量一般较大并且易于降解,因此,如何准确而有效地递送这一类药物,对有效发挥其疗效有着举足轻重的作用。注射给药虽然准确而高效,然而使用不便、心理恐惧、感染以及环境污染等问题,大大提高了用药的安全风险和不适感。微针技术兼具注射给药和经皮给药的优点,既避免了注射给药带来的疼痛以及针头潜在的环境污染和安全风险,又弥补了普通经皮制剂很难穿透角质层来实现药物传递的不足。因此,将无针、无痛、高效、可溶解的微针技术用于递送生物大分子药物,特别是对传染病防治起决定性作用的疫苗,将产生巨大的经济和社会效益。全文以肺结核病作为切入点,通过将传统的卡介苗(BCG)和新型的Ag85B DNA疫苗,以及用于免疫治疗的卡介菌多糖核酸(BCG-PSN),装载在可溶性微针内制备载药贴片,对微针的性能和形态进行了较为深入的研究,对疫苗微针贴片(MNP或称MNA)经皮免疫的效果进行了评估,对微针贴片用于免疫治疗的效果进行了评价。主要研究内容及结果如下:第一部分中,设计并制备了2种微针模具,即8×8、6×9微针母版模具,微针长度和直径分别为500和250μm以及200和100μm;在此基础上,考察了制备可溶性微针的透明质酸(HA)的性能并进行了处方筛选,确定微针针头的浓度为15%,贴片的浓度为10%;再通过两步夹心法和一步法2种不同的制备工艺,分别制备出了可以载药物粉末的空穴型微针贴片,和载药物溶液的实体型微针贴片;接着,我们对可溶性微针贴片的载药性能、物理性能和透皮性能进行了深入的研究,发现针长200μm的空穴型微针贴片(4×5)可承受3.7 N的极限压力,实体微针可承受4.7 N的极限压力,针头在10 min左右能完全溶解并将药物释放完全;此外,皮肤实验也证明了HA制备的可溶性微针拥有足够刺入皮肤的能力,且在6 min左右,微针经皮施用的皮肤自我修复如初,没有发生炎症或结痂等不良反应;我们对粉末药物微针经皮递送后,皮肤的吸收过程进行了研究,发现药物粉末在皮内形成了储库,皮内间质液在数个小时甚至数天里缓慢地将粉末扩散并吸收。第二部分中,制备了载BCG干粉疫苗的可溶性微针贴片,对贴片中BCG的含量进行了测定,发现每个贴片(6×9,200μm)可以加载大约13.5μg的BCG粉末;接着,我们发现BCG粉末-MNP在室温下存储60天后,依然具有良好的微针机械强度和疫苗活性;载BCG的微针经皮免疫不会造成皮肤伤痕,而传统的ID法接种BCG疫苗则会产生严重的炎性反应并产生终生无法自然修复的皮肤结痂;微针经皮免疫比传统ID免疫可产生相似甚至是更好的免疫应答。第三部分中,制备了载溶液型Ag85B DNA疫苗的可溶性微针贴片,对贴片中Ag85B DNA疫苗的含量进行了测定,发现每片微针(8×8,500μm)可以加载大约4.2μg的Ag85B DNA疫苗;在低剂量疫苗接种的小鼠中,与对照小鼠相比,MNA组中的IgG1抗体显著增强。在高剂量疫苗接种的小鼠中,MNA组血清中产生的IgG1和IgG2a抗体,以及脾淋巴细胞分泌的IFN-γ和TNF-α,均明显高于对照组,而IM组仅IgG1显著增强。这些结果表明由MNA递送的Ag85B DNA疫苗可诱导有效的免疫应答,且效果不亚于传统的肌肉注射。第四部分,将BCG-PSN粉末装载在可溶性微针的空穴中,6×9-200μm的单个贴片可以装载大约34μg的BCG-PSN粉末,制备的微针透皮贴片在感染M.tb的小鼠上经皮免疫治疗。发现治疗一周后,BCG-PSN可以有效调节T细胞免疫功能,经MNP递送比IM注射,分泌更多的IFN-γ和TNF-α;微针给药后患病小鼠肺、脾脏中细菌的数量显著减少,肺部切片抗酸染色也证实了这一点,肺部切片HE染色显示较少的肺泡融合和肿胀,以上这些证据都表明BCG-PSN具有抗TB的免疫治疗效果,并且通过微针给药,可获得与肌肉注射等同甚至更好的治疗效果;药物粉末经皮传递还有望实现缓释治疗的目的。总之,本研究在可溶性微针经皮递药系统的基础上,开发了2种适用于固体粉末药物以及液体药物的高性能微针贴片,尤其是这种可溶、可装载粉末的MNP,是新的尝试,具有通用和普适性,可装载各类疫苗或药物冻干粉,而无需更改微针的制造程序,大大降低生物大分子药物制剂的生产成本,可提高患者的顺应性、降低使用成本和风险、减少不良反应。更重要的是,本研究也表明此递药系统可以产生不亚于传统皮内注射或肌肉注射的免疫和治疗效果,是一种非常有潜力的新型给药方式,可以在各种药物或疫苗的皮肤递送中实现重要作用。
【学位授予单位】:浙江工业大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R943

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